Dicer, Drosha i wyniki u pacjentów z rakiem jajnika

Zbadaliśmy Dicer i Drosha, elementy mechanizmu interferencji RNA, w raku jajnika. Metody
Mierzono poziomy matrycowego RNA (mRNA) Dicer i Drosha w próbkach inwazyjnego nabłonkowego raka jajnika od 111 pacjentów, stosując ilościowy test odwrotnej transkryptazy-reakcji polimerazy i porównywano wyniki z wynikami klinicznymi. Walidację przeprowadzono przy użyciu opublikowanych danych mikromacierzy z kohort pacjentów z rakiem jajnika, piersi i płuc. Mutacyjne analizy genomowego DNA z genów Dicer i Drosha przeprowadzono w podgrupie próbek raka jajnika. Testy funkcjonalne zależne od Dicer przeprowadzono za pomocą transfekcji in vitro małym interferującym RNA (siRNA) i krótkim RNA o strukturze spinki do włosów (shRNA).
Wyniki
Poziomy mRNA Dicer i Drosha korelowały z poziomami ekspresji odpowiedniego białka i były zmniejszone odpowiednio o 60% i 51% próbek raka jajnika. Niska ekspresja Dicer była istotnie związana z zaawansowanym stadium nowotworu (P = 0,007) i niską ekspresją Drosha z suboptymalną chirurgiczną cytoredukcją (P = 0,02). Próbki raka z zarówno wysoką ekspresją Dicer, jak i wysoką ekspresją Drosha wiązały się ze zwiększoną medianą przeżycia (> 11 lat, w porównaniu z 2,66 lat dla innych podgrup, P <0,001). W analizach wieloczynnikowych znaleźliśmy trzy niezależne czynniki prognostyczne o ograniczonym przeżyciu specyficznym dla choroby: niski poziom ekspresji Dicer (współczynnik ryzyka, 2,10; P = 0,02), wysokie cechy histologiczne (współczynnik ryzyka 2,46; P = 0,03) oraz słaba odpowiedź na chemioterapię. (współczynnik ryzyka 3,95; P <0,001). Słabe wyniki kliniczne u pacjentów z niską ekspresją Dicer potwierdzono w dodatkowych kohortach pacjentów. W genach Dicer i Drosha wykryto rzadkie mutacje typu missens, ale ich obecność lub brak nie korelowały z poziomem ekspresji. Testy funkcjonalne wykazały, że wyciszanie genów za pomocą shRNA, ale nie siRNA, może być upośledzone w komórkach o niskiej ekspresji Dicer.
Wnioski
Nasze wyniki wskazują, że poziom mRNA Dicer i Drosha w komórkach raka jajnika ma związek z wynikami u pacjentów z rakiem jajnika.
Wprowadzenie
Odkrycie, że ekspresja genu może zostać zmieniona przez interferencję RNA1, pobudziło badania nad rolą interferencji RNA w rozwoju raka. Skierowanie określonych genów przez cząsteczki interferencyjne RNA pozwala na identyfikację regulatorów szlaków angiogennych, proliferacyjnych i przeżycia w komórkach nowotworowych. Co więcej, cząsteczki interferencyjne RNA, które wyciszają określone geny, są testowane w badaniach przedklinicznych jako leczenie raka
Rysunek 1. Rysunek 1. Kaskada zakłócająca RNA u ludzi. Długo prekursorowe segmenty mikroRNA (miRNA), zwane pri-miRNA, są najpierw cięte w jądrze przez Drosha, endonukleazę RNazy III, na odcinki o długości około 70 nukleotydów (zwane pre-miRNA). Transport do cytoplazmy za pomocą eksportu 5 prowadzi do cięcia przez Dicer, inną endonukleazę RNazy III, która wytwarza dojrzałe segmenty miRNA. Degradacja gospodarza informacyjnego RNA (mRNA) i translacyjna represja następuje po związaniu miRNA z indukowanym przez RNA kompleksem wyciszania (RISC)
[hasła pokrewne: szpital tuchola, odcinek st, amyloidoza serca ]

Powiązane tematy z artykułem: amyloidoza serca odcinek st szpital tuchola