Kruchość korowej kości – wady z niedoboru sFRP4 w chorobie Pylea ad 7

Radiogramy (Figura 2A) wykazały rozszerzone metafizy z cienką korową kością w kości udowej i piszczelach, gdy myszy były tak młode jak 2 tygodnie – zmiany, które były znacząco podobne do obserwowanych u pacjentów (Figura 1). Analiza tomografii mikrokomputerowej kości udowej u myszy pozbawionych sfrp4 potwierdziła obecność cienkich kory w porównaniu z myszami z miotu typu dzikiego (Figura 2B); cienka kora korowa została znaleziona również w calvaria, co wskazuje, że kora w kościach długich i w calvaria są w równym stopniu pod wpływem braku Sfrp4. Badanie histologiczne 10-tygodniowych myszy ujawniło poszerzone metafizy otoczone cienkimi kory (ryc. 2C). Analiza histomorfometryczna potwierdziła zaburzoną mikroarchitekturę szkieletu, u myszy homozygotycznych i heterozygotycznych: specyficznie, zależny od dawki, wzrost objętości kości beleczkowej i wskaźniki tworzenia kości (Figura 2C), oprócz zależnego od dawki zmniejszenie grubości kości korowej kości długich (ryc. 2C). Towarzyszyła temu obniżona wytrzymałość mechaniczna mierzona na trzonie. Częstości okostnowej i endokor- tycznej mineralnej apozycji były jednakowo zmniejszone u dorosłych myszy, podczas gdy szerokość kości w połowie była większa (Figura 2C). Łącznie wyniki te sugerują, że brak Sfrp4 prowadzi do zwiększenia kości beleczkowatej, zmniejszenia grubości kości korowej i niepowodzenia modelowania kości podczas wzrostu, czego wynikiem są szersze kości z cieńszymi i niewystarczająco mechanicznymi korami. Odkrycia są podobne do tych w chorobie Pyle a i potwierdzają mechanizm patofizjologiczny wiążący się z energicznym tworzeniem kości beleczkowatej, ale upośledzeniem tworzenia kości korowej. Dodatkowe zdjęcia rentgenowskie ludzi i myszy oraz inne szczegóły dotyczące ustaleń kości przedstawiono na rysunkach S1, S2, S4 i S5 oraz w tabeli S3 w dodatkowym dodatku. Osteoblast, osteoklasty i niedobór Sfrp4
Białko sFrp4 jest rozpuszczalnym receptorem wabika Wnt, który wiąże ligandy Wnt, a zatem moduluje zarówno kanoniczną (tj. Zależną od .-kateniny) i niekanoniczną (tj. Niezależną od .-kateniny) sygnalizację Wnt.15,19 Aby zrozumieć wpływ Sfrp4 niedobór kości korowej i beleczkowatej, najpierw próbowaliśmy ustalić, czy stan aktywacji ścieżki sygnalizacyjnej Wnt różni się pomiędzy tymi dwoma przedziałami. Biorąc pod uwagę, że kora długiej kości pozbawionej sfrp4 i calvariae mają ten sam fenotyp (zmniejszoną grubość), użyliśmy pierwotnych osteoblastów kręglowych do zbadania mechanizmów molekularnych, dzięki którym Sfrp4 moduluje kość korową. Podobnie, ponieważ kość beleczkowa jest ściśle związana z przedziałem szpiku kostnego, użyliśmy osteoblastów pochodzących ze szpiku kostnego do oceny wpływu niedoboru Sfrp4 na kości beleczkowate. Niedrobnokomórkowe osteoblasty sfrp4 miały aktywację zarówno kanonicznej, jak i niekanonicznej sygnalizacji Wnt, na co wskazuje wzrost aktywności .-kateniny i fosforylowanych poziomów Jnk oraz wzrost ekspresji kanonicznego genu docelowego Wnt Axin2; przeciwnie, niedobór Sfrp4 doprowadził do aktywacji kanonicznej sygnalizacji Wnt, ale nie do niekanonicznej sygnalizacji Wnt w osteoblastach pochodzących z szpiku kostnego (figura 2D i fig. S6A w dodatkowym dodatku)
[patrz też: przetrwałe migotanie przedsionków, angio tk tętnic wieńcowych, szpital limanowa poradnie ]

Powiązane tematy z artykułem: angio tk tętnic wieńcowych przetrwałe migotanie przedsionków szpital limanowa poradnie