Kruchość korowej kości – wady z niedoboru sFRP4 w chorobie Pylea ad 8

Ta różnica sugeruje, że zmniejszona grubość kości korowej może wynikać z aktywacji niekanonicznej sygnalizacji Wnt. Ekspresja sklerostyny, silnego inhibitora Wnt osteokocytów, 20-23, była znacznie zwiększona w osteoblastach kalorycznych o zerowym rozmiarze Sfrp4, ale tylko nieznacznie wzrosła w osteoblastach pochodzących z szpiku kostnego (Figura 2E), co sugeruje możliwe wyjaśnienie tego zróżnicowanego efektu. Gen sklerostyny, Sost, jest znanym celem szlaku sygnałowego BMP, 24 i aktywacja przekazywania sygnału BMP doprowadziła do powstania kory cienkiej kości.25 Dlatego też staraliśmy się określić, czy zmiany w ekspresji BMP, sygnalizacji BMP, czy obu w odpowiedzi na aktywowaną niekanoniczną sygnalizację Wnt może przyczyniać się do fenotypu kory w myszach pozbawionych sfrp4. Aktywacja niekanonicznej sygnalizacji przez Wnt5a w linii komórkowej osteoblastów MC3T3-E1 zwiększyła ekspresję mRNA Bmp2 (Figura 2F); efekt ten został zablokowany przez dodanie sFrp4 (Figura 2F) i wzmocniony przy braku Sfrp4 (Figura 2G). Ponadto sFrp4 hamował zależną od Wnt5 aktywację genu reporterowego Id-luc reagującego na BMP, podobnie jak Noggin i RAP-661, z których oba są inhibitorami sygnalizacji BMP (Fig. S6B w dodatkowym dodatku). Ten efekt sFrp4 został zablokowany przez inhibitory Jnk, podczas gdy Wnt3a, klasyczny kanoniczny ligand Wnt, nie zmienił aktywacji genu reporterowego Id-luc; potwierdza to, że aktywacja sygnalizacji BMP zależy od niekanałowej gałęzi sygnalizacji Wnt. Zatem niekanoniczna sygnalizacja Wnt aktywuje szlak BMP, a sFrp4 hamuje tę aktywację. Niedobór sfrp4 powinien zatem skutkować zwiększoną sygnalizacją BMP. Odpowiednio, ekspresja Bmp2 i docelowego genu Id2, jak również fosforylacja Smad1, Smad5 i Smad8, były zwiększone w ovaroblastach oktawianych pochodzących od myszy pozbawionych sfrp4, ale nie w osteoblastach pochodzących ze szpiku kostnego pochodzących od myszy pozbawionych sfrp4 ( Figura 2H i Fig. S6C i S6D w dodatkowym dodatku), wyniki, które potwierdzają hipotezę efektów specyficznych dla przedziału.
Zarówno kanoniczne, jak i niekanoniczne kaskady sygnałowe Wnt wpływają również na osteoklastogenezę i resorpcję kości.9,26-30 U myszy pozbawionych sfrp4 liczba osteoklastów była normalna w kości beleczkowatej (tabela S3 w dodatkowym dodatku), ale znacznie wzrosła wzdłuż trzonu kości wewnątrzczaszkowej. (Rys. S7A w Dodatku uzupełniającym). W rosnących (8-dniowych) myszach pozbawionych sfrp4 liczba osteoklastów wzdłuż okostnej była zmniejszona, chociaż nie znacząco (średnia [. SE], 2,0 . 0,3 osteoklastów na obwód okołowierzchołkowy u myszy pozbawionych sfrp4 wobec 2,4 . 0,3 osteoklastów na obwód okostnowy u myszy typu dzikiego, analizowano sześć myszy na genotyp) i konsekwentnie zwiększano wzdłuż endosteum (6,3 . 0,8 osteoklastów na obwód endostealu u myszy pozbawionych sfrp4 w porównaniu z 4,7 . 0,7 osteoklastów na obwód endostalu w stanie dzikim; -type myszy, analizowano sześć myszy na genotyp), co może wyjaśniać nienormalny kształt i ekspansję metafizyczną. Wraz ze zmniejszeniem powstawania korowo-kości (ryc. S5 w dodatku uzupełniającym) oczekuje się, że wzrost wewnątrzkoronowej resorpcji kości przyczyni się do przerzedzenia kości korowej u myszy dorosłych pozbawionych sfrp4
[podobne: dalimex, kolonografia, ketoxin forte ]

Powiązane tematy z artykułem: dalimex ketoxin forte kolonografia